La historia comienza el 29 de septiembre de 1998, dos meses después de los acontecimientos del original Resident Evil. Zombies han invadido todo Raccoon City, pues el T-virus ha sido liberado en el sistema de alcantarillas y digerido por las ratas, que lo propagaron a toda la población humana. Mientras que el brote comienza, dos figuras aparecen en Raccoon City: Leon S. Kennedy, un oficial de policía novato en su primer día, y Claire Redfield, un estudiante de colegio que busca a su hermano, Chris, de la unidad S.T.A.R.S.. Leon and Claire deben luchar su manera a través de los hordes de zombis y escapar de la ciudad con vida. Pero hay una criatura mucho más poderosa que un Zombie normal acechando en las sombras...